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孟令伟:屠呦呦获诺贝尔奖及其争议焦点之我见

更新时间:2015-11-17 15:38:07
作者: 孟令伟 (进入专栏)  

  

   我知道屠呦呦这个大名,是在得知她获得2015年诺贝尔生理学或医学奖消息的同时。在为此感到兴奋和为她、为中国祝贺之际,也想围绕屠呦呦获诺奖的本身及其争议谈点个人看法。

  

   一、屠呦呦获诺奖的意义是什么?

   2015年10月5日,瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布:将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国女药学家屠呦 呦及另外两名科学家威廉.坎贝尔(美国)和大村智(日本),表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。屠呦呦的贡献是发现了青蒿素,开创了治疗疟疾的新药物。她这次获诺奖的意义是重大的:如果说莫言在2012年获的诺贝尔文学奖打破了中国大陆诺奖的零记录,那么屠呦呦获奖则标志着中国大陆科学家首次获得诺贝尔科学奖。而在此以前获诺贝尔物理学奖的李政道、杨振宁、丁肇中、朱棣文、钱永健都是美籍华人;李远哲、高锟分别获得诺贝尔化学奖和物理学奖,但他们一个是中国台湾人,一个是中国香港人。更值得关注的是:据北京大学医学史研究中心主任张大庆先生的看法,诺贝尔生理学或医学奖奖励的是两类成果:“一类对人类知识作出巨大贡献,一类对人类健康作出巨大贡献”1。那么屠呦呦开创的青蒿素新药物获诺奖显然属于后者。由于她“发现了青蒿素一种治疗疟疾的药物,挽救了全球、特别是发展中国家数百万人的生命”2。这是在此以前屠呦呦获得2011年美国拉斯克临床医学奖明确的。拉斯克奖还将青蒿素列为“20世纪后半叶最伟大的医药学创举”。而拉斯克奖是医学科学领域最重要的奖项,一直被认为是诺贝尔奖的风向标。

   屠呦呦的获奖也进一步证明了诺奖的持重性(也可以说是保守性)和公正性。无论是在文学领域还是科学领域,无论你在哪个国家还是那种肤色,只要你做出诺奖认为值得奖励的贡献,就有可能获得该奖。这对过去国内长时间认为诺奖评委会有偏见的说法是一种无形的否定。这也对中国各领域的学者无疑有强烈的激励作用,焕发他们为此奋斗的热情,促进科学、文学和学术的繁荣。屠呦呦作为中药科学化研究走向世界的开路人,“作为首位获得诺贝尔科学奖项的中国人,她标志着一个石破天惊的开始,和一个无限可能的未来”3。

  

   二、是谁发现了屠呦呦的贡献?

   屠呦呦发现了青蒿素,为人类健康做出了重要贡献。拉斯克奖第一次予以确定,诺奖的宣布等于再次确认。但屠呦呦的这一贡献几十年来在中国却并未得到明确承认。“在青蒿素已经在国内外治病救人的很长一段时间里,其发现者究竟是谁,一直是一个谜”4。而且国内直至现在对屠的获奖和贡献还存在争议。那么又是谁发现了屠呦呦的贡献并把她推出来的呢?答案是两个美国人,即美国国立卫生研究院的传染病专家路易斯.米勒与同事苏新专。首先是路易斯.米勒担心青蒿素重蹈奎宁的历史而决心找出发现者。奎宁是青蒿素出现以前被广泛应用的一种抗疟性药物,在16世纪的秘鲁印第安人中就用于治疟,后来被西班牙人带回欧洲使用,但国际上却从未承认印第安人是奎宁的发现者。米勒说:“我发誓在青蒿素的问题上,我不能让历史重演”5。于是从2007年开始,他和同事就走上调查青蒿素的发现者之路。通过几年的调查,米勒和他的同事苏新专认定屠呦呦是青蒿素最重要的发现者。“2011年,米勒与同事在生命科学领域最有影响力的期刊《细胞》上发表了他们的调查结论:‘我们的发现毫无疑问的显示最大的功劳应该归屠呦呦’” 6。《细胞》杂志上文章的发表影响很大。而且米勒从2010年开始,连续多年向诺贝尔奖评委会推荐屠呦呦7。2011年,经米勒和苏新专推荐,屠呦呦获得了国际医学科学领域最重要的奖项——拉斯克奖,4年以后终于获得了诺贝尔奖。

   看来,米勒和他的同事苏新专锲而不舍的调查和推荐对发现青蒿素的发明归属和屠呦呦的贡献起到了至关重要的作用。没有他们的调查和推荐,青蒿素发明的归属就有可能被埋没,不仅是屠呦呦个人失去得诺奖的机会,失去这个机会的还有中国。中国人历来强调伯乐的作用,米勒和他的同事苏新专就是屠呦呦和中国获诺奖的伯乐,而且这伯乐当的非常不容易!他们在这件事上并没有丝毫的企图和利益,只是出于对历史和个人负责的责任心和道义心。用中国人的话来说就是很仗义。但他们这种仗义行为并不是所有中国人都能理解的,甚至在一些国人看来他们的行为不可思议。所以不仅屠呦呦而且中国人都应当感谢他们!更应当学习他们对历史和个人高度负责的高贵精神!!

   从国内看,中国中医科学院研究员廖福龙是较早指明青蒿素发现者的行内人。他于2009年在某化学期刊发表了一篇文章,“明确指出青蒿素的发现归功于屠呦呦”8。这之后,北京大学著名生物学家兼科学史研究者饶毅和黎润红、张大庆发表了一些对青蒿素发现过程的梳理性文章,指明屠呦呦的贡献9。特别是他们发表的《中药的科学研究丰碑》一文明确:“屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用”10。该文同时解释了屠呦呦的贡献没有得到充分认可的原因:青蒿素研究过程中矛盾不断,在文革的阴影下论文写作不及时和发表不规范,有关部门对个人贡献争议的矛盾采取回避或袖手旁观态度,而国外的科学家和医学界不可能搞清楚中国内部刊物和会议的记录等。这几个学者的行为都是值得称道和记载的。

  

   三、围绕屠呦呦获奖争议的焦点及怎样看待?

   从屠呦呦获得拉斯克奖,围绕她的争议就展开了。虽然屠呦呦这次获得了诺贝尔奖,但争议并未停止。这种争议既有深刻的历史背景,也应该肯定其现实的积极意义。那么,争议的焦点是什么?究竟应如何看待?下面在综合有关文章和资料的基础上,试提出笔者的一些看法:

   先从青蒿素的研发背景和过程谈起。

青蒿素研究开发的起始时间是20世纪60年代末。当时在东南亚进行着越南战争,其时疟疾流行,而使用了将近200年的西医治疗疟疾的药物奎宁及替代物氯喹由于疟原虫强大的抗药性基本失去作用。美国(也包括南越部队—本文作者注)和北越部队作为交战双方,士兵死于疟疾的人数远超过战死人数。为了解决这个问题,美国组织大量科研机构和专家开展抗疟疾新药研究,共筛选出二三十万种化合物,但始终没有取得理想效果。而北越方面向中国求救。“在越南(实际是北越—引者注)总理秘密访华后”11,中国开始组织全国科研力量进行抗疟疾药物研究。1967年5月23日,中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议,组织60多家科研单位协力攻关,制定了3年科研规划。以5月23日开会日期为代号,称为“523任务”。成立了“523任务”领导小组及办公室。那时正处于文化大革命中,正常的科研工作陷入停顿瘫痪状态,由于“523任务”是紧急的军工项目,才能集中全国科研力量迅速开展起来。最先取得的成果是西医方向的预防疟疾药物的研发(这种预防药在“523任务”启动前就开始研究)。中国先后为北越提供了100多吨疟疾预防药的原料药,在越南战争期间为北越军队预防疟疾侵害起了巨大作用。此外还有驱蚊灭蚊等药物的研发成果。但期间中医方向的治疟疾研究却屡受挫折,包括后来成为中科院院士的李国桥当时带领的来自广东中医药专科学校(广州中医药大学前身,李国桥当时是这个学校的老师)的人员组成的针灸科研小组无数次的针灸治疟试验都失败了,李国桥小组转为负责中医药协作组的临床试验;而另一支针灸研究的重要力量—中医研究院针灸研究所则退出了“523任务”。接替他们的就是屠呦呦所在的中医研究院中药研究所。1969年x月,中医研究院中药研究所接受抗疟疾药研究任务,由时为中医研究所助理(实习)研究员的屠呦呦担任“中药研究小组(这个称呼不一定确切,因为有关文章还有如“科技组”、“中医中药专业组”、“抗疟药物组”等多种称呼,姑且在这里取“中药研究小组”这一称呼)”组长,该小组的任务“是从中药中寻找抗疟药”。于是她带领所内几位同事作为小组成员加入“523任务”,由此走上抗疟中药青蒿素的研发道路。先是屠呦呦的“中药研究小组”(以下简称“屠呦呦小组”)成员 余亚纲、顾国明发现了青蒿药物的抗疟作用,并进行了初步提取,后屠呦呦在东晋时葛洪古方的启示下,通过改进提取方法,在低沸点用乙醚提取,经大量反复实验,分离获得青蒿中性提取物样品,显示对鼠疟原虫有100%的抑制率。1972年3月8日,由“523任务”领导小组办公室召集所有参与单位,在南京召开了全国抗疟疾药物研究会,屠呦呦在会上汇报了青蒿乙醚提取物的研究成果,获得会议的肯定和与会者的重视,“举座振奋”。这次会议除青蒿外,确定的进一步重点研究对象、更被寄予厚望的还有常山、鹰爪、仙鹤草等中草药12。但由于“青蒿乙醚提取物的效果最为突出,从而激发了众多科研单位对青蒿的研究热情”13。这次会议对推动青蒿的更深入研究和更多单位的积极参与无疑起到了重要作用。会议之后,屠呦呦小组对乙醚提取的中性部分进行活性成分分离,通过多次试验,小组成员钟裕蓉找到正确的分离方法,成功获取抗疟活性有效成分单体—无色针状晶体,确定了抗疟分子。屠呦呦将其先定名为“青蒿素Ⅱ”, 后定名为“青蒿素”。但临床试验效果不是很理想,有的试验表现出对患者心脏有毒副作用14。期间因获知并借鉴屠呦呦研究成果和乙醚提取方法,山东省寄生虫病研究所与山东省中药研究所合作,从当地的黄花蒿中提取出有效单体,临床试验对疟原虫具有强效的杀灭功能,且没有毒性。命名为“黄花蒿素”。而云南省药物研究所专程赴京到中医研究院中药研究所取经后,该所研究员罗泽渊利用石油醚、乙醚、醋酸乙醚、甲醇4种有机溶剂对大头黄花蒿进行了提取试验,将提取的单体命名为“黄蒿素”,经李国桥临床試验小组开展临床试验,取得出人意料的好效果。这样就出现了三家科研单位提出的3个抗疟晶体,分别是“青蒿素Ⅱ”、“黄花蒿素”、“黄蒿素”。其中中医研究院中药研究所提取“青蒿素Ⅱ”晶体并将其命名为青蒿素的时间最早,山东省寄生虫病研究所借鉴乙醚提取法从当地黄花蒿中提取的有效晶体效果好,云南省药物研究所通过改进提取方法,采用溶剂汽油法,效果出人意料的好,还大幅提高了提取效率,并确定了优质黄花蒿产地,“523任务”后续进行的动物药理毒性试验和临床实验,用的都是黄蒿素。从植物学范畴看,青蒿和黄花蒿同属菊科的两种物质,青蒿素其实存在于黄花蒿中;而在中医药领域,青蒿和黄花蒿被统称为青蒿,所以1974年将3个晶体认定为相同的物质。1973年青蒿素临床实验取得一系列喜人成果后,“523任务”办公室确定了青蒿素为抗疟疾研究的攻关方向:一方面安排开展青蒿素简易制剂研究,以尽快拿出抗疟疾成药,另方面要求加快青蒿素化学结构测定和改造的研究。这样,屠呦呦小组先后和中国科学院上海有机化学研究所、中国科学院生物物理所合作对青蒿素进行化学结构测定。上海有机化学研究所由研究员周维善牵头,同事吴照华和吴毓林参加,对青蒿素晶体样本进行了化学结构测定分析,测定结果是,青蒿素晶体是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构,分子结构中不含氮,从而突破了60多年来西方学者“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的观念,开创了一个全新的治疟药物结构,奠定了今后所有青蒿素及其衍生物合成的基础。屠呦呦和她的团队结合青蒿素的研发,明确了青蒿素的科属差异、有效成分所在部位及有效成分部位的最好采收期。结合青蒿素的研发,在研究青蒿素化学结构中,屠呦呦于1973年首创还原衍生物—双氢青蒿素,确证青蒿素结构中羰基的存在,提高并扩大了生物活性(但当时未明确意识到其高效作用)。1977年3月,屠呦呦小组以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的《一种新型的倍半萜内酯—青蒿素》中文论文,发表于当年第3期的《科学通报》上。1977年,中科院上海药物研究所研究员李英研制出青蒿素的第一个衍生物—蒿甲醚,之后近3年时间里,(点击此处阅读下一页)

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